L'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è il principale regolatore dei sistemi di risposta allo stress di natura neuroendocrina. Esso include componenti endocrine ipotalamiche, la parte anteriore dell'ipofisi e le ghiandole surrenali, che agiscono come organo effettore.
Quando ci si trova di fronte a situazioni stressanti, i neuroni del nucleo paraventricolare (PVN) dell'ipotalamo rilasciano l'ormone corticotropin-releasing (CRH) nell'eminenza mediana, che a sua volta entra nella circolazione portale ipotalamo-ipofisaria. La CRH provoca la produzione e il rilascio di adrenocorticotropina (ACTH) dall'ipofisi anteriore, che stimola la liberazione di glucocorticoidi dalla corteccia surrenalica.
I glucocorticoidi influenzano il metabolismo, le funzioni immunitarie e cerebrali, coordinando così la risposta fisiologica adattativa allo stress. Contemporaneamente, diversi circuiti neurali modulano l'attività dell'asse HPA. In particolare, i neuroni CRH nel PVN ricevono input inibitori dall'ippocampo e dalla corteccia prefrontale (PFC), mentre l'amigdala e il tronco encefalico forniscono controllo eccitatorio. Inoltre, i glucocorticoidi stessi esercitano un feedback negativo sull'asse HPA, regolando i neuroni del PVN e dell'ippocampo. Si è dimostrato che l'elevata esposizione ai glucocorticoidi può avere effetti dannosi sui neuroni ippocampali, come la riduzione delle ramificazioni dendritiche, la perdita di spine dendritiche e la diminuzione della neurogenesi.
Inoltre l'ippocampo è strettamente coinvolto nella regolazione dell'asse HPA, in quanto possiede recettori per il cortisolo e può modulare la risposta allo stress attraverso l'inibizione dell'asse HPA. Tuttavia, un'eccessiva esposizione al cortisolo può danneggiare l'ippocampo, con effetti negativi sulla memoria e l'apprendimento.
Nei pazienti con disturbo post-traumatico da stress (PTSD), il meccanismo di regolazione dell'asse HPA, che normalmente mantiene l'equilibrio tra la produzione e il controllo degli ormoni dello stress, risulta alterato. Questa alterazione si manifesta con una diminuzione nella produzione di base del cortisolo, un ormone coinvolto nella risposta allo stress, e un incremento della regolazione negativa dell'asse HPA, ovvero un meccanismo che limita ulteriormente la produzione di ormoni di stress. Di conseguenza, la risposta dei pazienti con PTSD agli eventi stressanti, sia che si tratti di situazioni stressanti prolungate nel tempo (croniche) o di breve durata (acute), diventa inadeguata e meno efficace nel gestire lo stress rispetto a individui sani.
La "diminuita produzione basale" si riferisce a una riduzione nella quantità di un ormone o una sostanza prodotta a riposo o in condizioni normali, senza l'influenza di fattori esterni o stimoli. Nel contesto del disturbo post-traumatico da stress (PTSD) e dell'asse HPA, ciò significa che la quantità di cortisolo prodotta dal corpo in uno stato di riposo o in assenza di eventi stressanti è inferiore rispetto a quella di individui sani. Questa ridotta produzione basale di cortisolo può compromettere la capacità del corpo di rispondere adeguatamente allo stress e di mantenere l'equilibrio ormonale necessario per una buona salute.